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- Volume 4 (2000)
- Numéro 1
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Mammary mechanisms for lactoferrin: interactions with IGFBP-3
Notes de la rédaction
Received 10 November1999, accepted 9 December 1999
Résumé
Mécanismes d’action de la lactoferrine au niveau mammaire : interactions avec l’IGFBP-3
La lactoferrine (Lf) est une protéine de liaison du fer trouvée en concentrations élevées dans les sécrétions mammaires mais synthétisées également par de nombreux autres tissus. Les tissus mammaires bovins secrètent dans le lait des quantités de Lf à des concentrations de l’ordre du μg/ml alors que pendant les périodes d’involution et pre-partum, ces concentrations fluctuent entre 20 et 80 mg/ml. Bien qu’un certain nombre de fonctions biologiques de la Lf ont été décrites, seules les activités antimicrobiennes et lymphocitaires ont été clairement démontrées expérimentalement. Nous décrivons une nouvelle propriété de la Lf laquelle se lierait uniquement à la protéine de liaison 3 de l’insulin-like growth factor-I (IGFBP-3) et non aux autres protéines de liaison de l’IGF-I sécrétées par la glande mammaire (IGFBP-2, -4 & -5). Par ailleurs, la lactoferrine bovine se fixe aux membranes des cellules de la glande mammaire. Nous avons démontré que la Lf bovine (bLf) entre en compétition avec l’IGF pour la liaison avec l’IGFBP-3 avec un ED50 de compétition de 3 μg/ml et un déplacement de 1 mg/ml de la bLf monomérique. La forme tétramérique dont l’obtention est favorisée par des concentrations élevées en Lf et en calcium, ne paraît pas se lier à l’IGFBP-3. Tant l’IGFBP-3 que la Lf présentent dans leurs séquences des signaux de translocation dans le noyau qui militent en faveur d’une localisation nucléaire de ces protéines. Nous avons démontré que l’IGFBP-3 extracellulaire se fixe à la Lf de membranes et que la Lf joue un rôle central dans l’internalisation de l’IGFBP-3 dans le noyau des cellules mammaires. De plus, nous avons observé que l’internalisation de la Lf nécessite la présence de rétinoïdes lesquels induisent aussi bien la synthèse d’IGFBP-3 que de Lf par les cellules épithéliales mammaires placées en culture primaire. En conclusion, nous formulons l’hypothèse d’un nouveau rôle de la Lf dans la régulation et l’intégration du système IGF.
Abstract
Lactoferrin (Lf) is an iron-binding protein found in high concentrations in mammary secretions but synthesized by many tissues. Bovine mammary tissue secretes μg/ml mass of Lf in milk, but during involution and prepartum periods, 20–80 mg/ml concentrations may be observed. While a number of functions have been ascribed to lactoferrin, only the antimicrobial and lymphocyte interactions have compelling experimental evidence of support. We report a new finding that lactoferrin binds to insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3) and not to other mammary secreted IGFBPs (IGFBP-2, -4, & -5). Furthermore, bovine Lf (bLf) is found associated with membranes of mammary cells. We demonstrate that bovine Lf competes with IGF for binding to IGFBP-3 with ED50 competition of 3 μg/ml and displacement of 1 mg/ml to monomeric bLf. The tetrameric form that is favored by high concentrations of Lf and calcium, does not appear to bind IGFBP-3. Both IGFBP-3 and Lf have nuclear localization sequences that are reported to be key components of nuclear localization of proteins. We demonstrate that extracellular IGFBP-3 binds to membrane Lf and that Lf is the key to the entry of IGFBP-3 to mammary cellular nucleus. Additionally, we have shown that the internalization of Lf requires the presence of retinoids that also induces both IGFBP-3 and Lf synthesis in primary cultures of bovine mammary epithelial cells. We hypothesize a new role for Lf in the regulation and integration into the IGF System.